A KJ, un bebé estadounidense que cumplirá un año este verano, le diagnosticaron una enfermedad ultra rara pocos días después de nacer. Los análisis revelaron que tenía un grave trastorno metabólico que provoca síntomas severos y puede causar una muerte en aproximadamente la mitad de los afectados.
Su futuro parecía estar marcado por tratamientos constantes, y como mucho un trasplante de hígado para intentar minimizar los efectos de la enfermedad, conocida como deficiencia de la enzima carbamil fosfato sintetasa 1 (CPS1). Sin embargo, una terapia personalizada basada en la edición genética ha cambiado este panorama. Es la primera vez que esta terapia se adapta para un bebé en específico.
El trastorno se debe a una mutación genética que impide eliminar el amonio de su organismo, una sustancia que se produce al metabolizar las proteínas y que normalmente se expulsa como urea a través de la orina. Las personas con deficiencia de CPS1 no forman urea, por lo que el amonio se acumula en la sangre, dañando gravemente el cerebro. Esta enfermedad es extremadamente rara, afectando a entre uno de cada 800.000 y 1.300.000 recién nacidos.
«Los niños que nacen sin CPS1 mueren en 72 horas en coma profundo si no reciben tratamiento», explica Vicente Rubio, profesor de investigación vinculado ad honorem al CSIC en el Instituto de Biomedicina de Valencia y uno de los mayores expertos españoles en CPS1 y enfermedades raras relacionadas con el ciclo de la urea.
Para llevar a cabo el tratamiento, es fundamental reducir rápidamente el amonio en la sangre mediante diálisis, lo cual es complicado en recién nacidos. También se debe limitar la producción de amonio en el cuerpo, lo que se logra restringiendo las proteínas en la dieta y administrando glucosa. Además, se utilizan compuestos químicos no tóxicos, como el benzoato y el fenilbutirato, para atrapar y eliminar por la orina los aminoácidos que contienen amonio.
El trasplante de hígado es una solución definitiva, señala el especialista, pero es complicado en recién nacidos, ya que generalmente no se puede realizar antes de los seis meses de edad.
«Si el tratamiento que aplicamos no es suficiente y los niveles de amoníaco en sangre se mantienen altos, el niño podría no morir, pero desarrollaría una discapacidad mental permanente, y encima, antes de poder llegar al trasplante de hígado», advierte Rubio.
Un equipo internacional liderado por Rebecca Ahrens-Nicklas y Kiran Musunuru, investigadores del Hospital Pediátrico de Filadelfia (EE.UU), ha desarrollado una terapia basada en la edición de bases, una versión avanzada de la tecnología CRISPR, diseñada específicamente para el caso de KJ. El tratamiento se creó en tiempo récord, durante los primeros seis meses de vida del bebé, abarcando todas las etapas necesarias de la investigación.
El tratamiento, que se administró en dos dosis cuando el pequeño tenía entre siete y ocho meses, ha mostrado muy buenos resultados, según se detalla esta semana en la revista The New England Journal of Medicine. Los primeros efectos positivos se observaron siete semanas después de la primera terapia.
Actualmente, el bebé está bien y sigue creciendo. Puede tolerar una alimentación con más proteínas y ahora necesita solo la mitad de la dosis del medicamento que tomaba para eliminar el amonio desde que fue diagnosticado. Además, los investigadores no han detectado ningún efecto adverso grave.
SU TERAPIA PERSONALIZADA
El tratamiento desarrollado para KJ está basado en editores de bases, una tecnología avanzada que permite modificar con mucha precisión la mutación genética que causa su enfermedad. En su caso, los científicos editaron la copia del gen defectuoso que heredó de su padre.
Primero, probaron la terapia en células de cultivo, luego en modelos animales (ratones y primates), y finalmente recibieron autorización para aplicarla en KJ. Para dirigir la terapia a sus células del hígado, utilizaron nanopartículas lipídicas, similares a las de las vacunas de ARN mensajero.
«Este avance es posible gracias a años de progreso en la edición genética y a la colaboración entre investigadores y clínicos», explicó Rebecca Ahrens-Nicklas, del Hospital Pediátrico de Filadelfia, quien lideró el proyecto junto a Kiran Musunuru. Ambos esperan que esta técnica pueda aplicarse a otros pacientes con enfermedades raras.
Sin embargo, los científicos reconocen algunas limitaciones. El seguimiento del bebé ha sido corto (la primera infusión fue en febrero de este año) y no se ha realizado una biopsia hepática para comprobar la corrección genética, ya que el procedimiento sería muy arriesgado para el bebé.
Vicente Rubio, experto del CSIC, señala que, aunque la terapia no logra una curación completa, sus resultados son impresionantes. Con solo dos dosis (una a los siete y otra a los ocho meses), lograron reducir el déficit de CPS1, lo que permite al bebé consumir más proteínas y tomar menos medicación para eliminar el amonio, evitando crisis peligrosas.
Rubio también destaca que el estudio ha logrado corregir una de las dos copias del gen afectado. Si la corrección fuera completa, el niño no tendría síntomas, ya que una copia funcional del gen sería suficiente para su salud.
Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, valora el avance pero advierte que todavía quedan preguntas por resolver. Es posible que el bebé necesite más dosis para mantener los beneficios, y será crucial un seguimiento a largo plazo para verificar que no haya defectos en otros genes.
Montoliu también señala que desarrollar terapias personalizadas para casos individuales puede ser complicado y plantea dudas sobre su costo y accesibilidad: «¿Quién podrá acceder a estos tratamientos y cuánto costarán?».
Irene Blanco